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Cisplatin，一名顺铂、cis-Diaminodichloroplatinum、CDDP。Cisplatin（CDDP）是一种具有抗肿瘤活性的化疗药物，是典型的DNA交联剂，大概通过在癌细胞中变成DNA加合物，扼制DNA合成并引起DNA损害，从而导致细胞归天。除此除外，Cisplatin还可激活铁归天（ferroptosis）并带领自噬（autophagy）。在动物本质中，Cisplatin常被用于构建慢性肾损害和急性肾穷乏模子。
Cisplatin分子结构式
2. 布景先容DNA是多数化疗药物的中枢作用靶点之一，尤其在增殖活跃的肿瘤细胞中更为要津。DNA损害可通过变成加合物或交连合构，阻断复制与转录流程，并激活细胞周期挫折及步伐性细胞归天信号通路，从而扼制肿瘤滋长。连年来探究进一步标明，除了经典的DNA损害响应外，铁归天与自噬等非凋一火性细胞归天边幅也参与肿瘤细胞运说念调控。铁归天是一种铁依赖性脂质过氧化入手的调控性细胞归天，其特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活等流程。同期，自噬行动细胞应激响应的障碍机制，在保管细胞稳态和调控细胞存活/归天均衡中领路要津作用。这些新式细胞归天通路的发现，为以DNA损害为基础的肿瘤调理靶点探究提供了更浩荡的视角[1]。
张开剩余83%细胞铁归天的机制[1]
Cisplatin是临床庸碌应用的铂类抗肿瘤药物之一，其经典作用机制主要通过插手细胞后与DNA中的鸟嘌呤碱基诱惑，变成DNA-铂加合物及链内/链间交连合构，从而干与DNA复制与转录流程，最终触发细胞周期挫折并带领细胞凋一火。这一DNA损害响应是其抗肿瘤活性的中枢基础。除经典DNA损害通路外，连年来探究发现Cisplatin还可通过多种非凋一火道路领路作用，举例带领铁归天关连脂质过氧化以及调控自噬流程，从而进一步增强其细胞毒性效应[2]。
图 Cisplatin-induced ototoxicity中的自噬[2]
3. 应用文件精选3.1.
探究概览：
该探究围绕cisplatin带领的急性肾损害（AKI）偏激细胞归天机制张开，探讨了四面体DNA纳米结构（tetrahedral DNA nanostructures，TDNs）在肾保护中的作用及机制。探究通过构建小鼠cisplatin带领急性肾损害（AKI）模子，并在体表里系统评估了肾小管细胞损害机制。探究发现，TDNs大概减少脂质活性氧（ROS）的生成，乐鱼体育官方网站复原谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的下调，从而扼制由RSL3带领的铁归天。此外，探究讲解了TDNs通过逆转GPX4的下调扼制cisplatin带领的铁归天，并通过减少多（ADP-核糖）团聚酶（PARP）的切割，缓慢cisplatin带领的凋一火[3]。
图 TDN扼制顺铂带领的细胞凋一火[3]
3.2.
探究概览：
本探究探讨了cisplatin诱发急性肾损害中BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒自噬带领铁凋一火缓慢的机制。探究通过体内和体外本质模子讲解，cisplatin搞定可显贵带领肾小管上皮细胞损害，露出为ROS无数蕴蓄、脂质过氧化增强、铁稳态交加以及GPX4抒发下调，从而触发铁归天流程。同期，探究发现cisplatin还会引起线粒体功能凄冷，而激活mitophagy大概聘任性根除受损线粒体，减少ROS生成并缓解氧化应激。本探究露出了一种新机制，即BNIP3介导和PINK1-PARK2介导的线粒体自噬通过ROS/HO1/GPX4轴保护顺铂带领的肾小管上皮细胞铁归天[4]。
图 Cisplatin带领的ROS、脂质过氧化和RTEC铁归天在Bnip3敲除的肾脏中增多[4]
3.3.
该探究揭示了胰腺导管腺癌对基因毒性调理产生耐药的一个要津分子机制，即ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害缔造中的中枢调控作用。作家发现，在DNA损害应付流程中，ATM激酶通过调控TGS1活性促进BRCA1功能保管，从而增强同源重组缔造智商，使肿瘤细胞对放疗及化疗等基因毒性调理具有更强的耐受性。扼制TGS1或干与该信号轴可显贵削弱BRCA1介导的DNA缔造智商，导致DNA损害蕴蓄，进而复原肿瘤细胞对基因毒性调理的敏锐性。该探究提倡，通过靶向ATM-TGS1-BRCA1轴阻挠肿瘤细胞的DNA缔造上风，是克服胰腺癌调理耐药、增强放化疗疗效的潜在新战略[5]。
在该探究中，cisplatin被用作基因毒性调理（genotoxic therapy）的代表性DNA损害带领剂。作家诈欺cisplatin在体表里模子中东说念主为制造DNA双链损害，以评估ATM-TGS1-BRCA1信号轴在DNA损害缔造和调理耐药中的作用。通过比拟在该信号轴被扼制或干与前后，肿瘤细胞对cisplatin搞定的响应相反，讲解该通路增强了同源重组缔造智商，从而导致对cisplatin的耐受。因此，cisplatin在文中主要行动功能性本质用具药物，用于考证该分子轴怎样介导胰腺癌对DNA损害类调理的耐药机制。
4. 参考文件[1] Lin X， Ping J， Wen Y， et al. The Mechanism of Ferroptosis and Applications in Tumor Treatment. Front Pharmacol. 2020 Jul 22;11:1061. doi: 10.3389/fphar.2020.01061. PMID: 32774303; PMCID: PMC7388725.
[2] Dai D， Chen C， Lu C， et al. Apoptosis， autophagy， ferroptosis， and pyroptosis in cisplatin-induced ototoxicity and protective agents. Front Pharmacol. 2024 Sep 24;15:1430469. doi: 10.3389/fphar.2024.1430469. PMID: 39380912; PMCID: PMC11459463.
[3] Li J， Wei L， Zhang Y， et al. Tetrahedral DNA Nanostructures Inhibit Ferroptosis and Apoptosis in Cisplatin-induced Renal Injury. ACS Appl Bio Mater. 2021 Jun 21;4(6):5026-5032. doi: 10.1021/acsabm.1c00294. Epub 2021 May 25. PMID: 35007051.
[4] Lin Q， Li S， Jin H， et al. Mitophagy alleviates cisplatin-induced renal tubular epithelial cell ferroptosis through ROS/HO-1/GPX4 axis. Int J Biol Sci. 2023 Feb 13;19(4):1192-1210. doi: 10.7150/ijbs.80775. PMID: 36923942; PMCID: PMC10008689.
[5] Li C， Zhao X， Li X， Wang C， Huo Z， Xu X， Kang W， Nowsheen S， Aziz K， Sun G， Liu Z， Lou Z乐鱼体育官网， Deng M. Targeting the ATM-TGS1-BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma. Cancer Res. 2026 Feb 2;86(3):730-745. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1435. PMID: 41183146.
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